Un amplio proyecto científico analizó tejido cerebral de 1.494 personas y permitió identificar mecanismos moleculares compartidos y específicos de ocho trastornos neurológicos y psiquiátricos. Los investigadores buscan avanzar hacia diagnósticos y tratamientos más personalizados.
Un equipo internacional de investigadores dio a conocer uno de los mapas celulares más detallados realizados hasta ahora sobre el cerebro humano. El trabajo, desarrollado por el consorcio PsychAD, analiza más de 6,3 millones de núcleos celulares procedentes de 1.494 cerebros y busca identificar qué ocurre a nivel molecular en enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson, distintas demencias, la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
Los resultados fueron publicados el 23 de septiembre en una colección de investigaciones de las revistas del grupo Nature, con trabajos aparecidos en Nature, Nature Genetics, Nature Medicine, Nature Communications, Nature Neuroscience y Scientific Data.
El proyecto se centra principalmente en la corteza prefrontal dorsolateral, una región cerebral relacionada con funciones como la planificación, la toma de decisiones y la regulación de la conducta y las emociones.
Millones de células para estudiar el cerebro enfermedad por enfermedad
La investigación utilizó técnicas de secuenciación de ARN a nivel de núcleo celular, lo que permitió analizar la actividad de los genes en células individuales en lugar de estudiar el tejido cerebral como un conjunto.
La cohorte PsychAD incluye personas sin diagnósticos neurológicos o psiquiátricos y pacientes con ocho trastornos: enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy difusa, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia frontotemporal, esquizofrenia y trastorno bipolar.
El análisis permitió identificar 27 subclases celulares y 65 subtipos de células dentro de la corteza prefrontal dorsolateral.
Uno de los principales hallazgos es que diferentes enfermedades pueden compartir determinadas alteraciones moleculares, aunque también presentan patrones específicos.
Los investigadores encontraron señales comunes relacionadas con procesos básicos de funcionamiento celular, como el procesamiento del ARN y la localización de proteínas. Al mismo tiempo, observaron diferencias asociadas a cada enfermedad.
Esto podría ayudar a explicar por qué enfermedades consideradas distintas pueden presentar mecanismos biológicos parcialmente relacionados.
La genética también deja huellas en células específicas
Otro de los trabajos del proyecto estudió cómo las variantes genéticas asociadas a enfermedades cerebrales pueden influir en determinados tipos de células.
Los estudios genéticos realizados durante las últimas décadas han identificado miles de variantes relacionadas con trastornos neurológicos y psiquiátricos. Sin embargo, muchas de ellas se encuentran en regiones del ADN cuya función no es evidente.
El análisis de PsychAD permite vincular esas variantes con cambios en la expresión de genes dentro de determinados tipos celulares.
Un estudio publicado en Nature Genetics utilizó los datos de PsychAD para construir modelos de expresión genética regulada a nivel de células y analizar su relación con trastornos neurológicos y psiquiátricos. Los investigadores también incorporaron información genética de diferentes grupos ancestrales para estudiar las asociaciones con mayor resolución.
Un cerebro que cambia durante toda la vida
El proyecto también permitió estudiar cómo cambia la actividad genética del cerebro desde las primeras etapas de la vida hasta la vejez.
Uno de los estudios analizó alrededor de 1,3 millones de perfiles de expresión genética procedentes de 284 personas consideradas neurotípicas, con edades comprendidas desde la infancia hasta la edad adulta tardía.
Los investigadores identificaron diferentes etapas de remodelación molecular de la corteza prefrontal. Según un análisis publicado por Nature, existe una intensa transformación durante los primeros años de vida, seguida por un período de mayor estabilidad y una nueva etapa de remodelación que comienza aproximadamente a partir de los 65 años.
Estos resultados aportan información sobre cómo el envejecimiento modifica las células cerebrales y pueden servir como referencia para distinguir cambios propios de la edad de aquellos asociados a enfermedades.
Alzheimer: una enfermedad que no se comporta igual en todos
Uno de los focos principales del proyecto es el Alzheimer.
Los investigadores encontraron una importante diversidad molecular entre las personas afectadas por la enfermedad. Esto significa que, aunque los pacientes compartan un diagnóstico, los cambios celulares y moleculares pueden presentar diferencias relevantes.
Un estudio publicado en Nature Medicine utilizó más de seis millones de núcleos celulares para estudiar distintos perfiles asociados al Alzheimer, incluyendo deterioro cognitivo y síntomas neuropsiquiátricos como la depresión.
El equipo desarrolló además una herramienta computacional denominada PASCode, diseñada para identificar células y patrones de expresión genética asociados con diferentes características clínicas de la enfermedad.
Los resultados apuntan a determinadas poblaciones celulares y redes moleculares que podrían estar relacionadas con la progresión de la enfermedad y con algunos de sus síntomas.
Esto no significa que exista todavía un tratamiento personalizado basado en estos hallazgos. Se trata, principalmente, de una herramienta de investigación que permite identificar posibles mecanismos y futuras dianas terapéuticas.
Una base de datos abierta para la investigación
Uno de los aspectos destacados del proyecto es que los investigadores han puesto buena parte de los datos y herramientas a disposición de la comunidad científica.
El consorcio señala que los recursos pueden ser utilizados por otros investigadores para analizar la expresión genética, los tipos celulares y las características asociadas a las distintas enfermedades.
La base de datos representa además un avance en escala: incluye muestras de personas de distintas edades y diferentes antecedentes genéticos, lo que permite estudiar la variabilidad entre individuos.
El objetivo final de PsychAD es ampliar considerablemente esta investigación. El proyecto plantea alcanzar una cohorte de 10.000 personas, con la expectativa de disponer de una base de datos aún mayor para estudiar la relación entre genética, envejecimiento, células cerebrales y enfermedad.
Los propios investigadores advierten que el atlas representa una ventana especialmente detallada sobre la corteza prefrontal, pero no constituye un mapa completo de todo el cerebro. Para comprender cómo evolucionan las enfermedades neurológicas será necesario incorporar otras regiones cerebrales y nuevas muestras.
Por ahora, los resultados proporcionan una herramienta para estudiar el cerebro a una escala que hasta hace pocos años era difícil de alcanzar: millones de células analizadas individualmente y comparadas entre personas sanas y pacientes con diferentes enfermedades.
La expectativa de los científicos es que esta información permita comprender mejor por qué determinadas enfermedades comparten mecanismos biológicos, por qué otras presentan características propias y, a más largo plazo, contribuir al desarrollo de estrategias más precisas para su diagnóstico y tratamiento.